贫血是慢性肾脏疾病（CKD）患者的常见并发症，透析患者中的患病率更是高达90%，严重影响患者的生活质量和预后。 目前指南推荐的治疗方法包括补充促红细胞生成剂(ESAs)和补铁。 虽然使用重组人促红细胞生成素(rhEPO)治疗可以缓解症状，但大约12%的伴有贫血的透析患者对ESA没有充分的反应，需要更高的剂量才能达到血红蛋白(Hb)目标水平。
但是，大量研究证明，高剂量ESA与心血管疾病风险增加有关。贫血和ESA低反应性的重要原因是缺铁和全身性炎症。因此，在贫血和透析依赖性慢性肾脏病（DD-CKD）患者中，为了提高铁的利用率，克服炎症状态，有必要研究更安全、更有效的干预措施。
(相关资料图)
2023年4月11日， Heliyon 发表了一篇荟萃分析，旨在评估各种HIF-PHIs对透析依赖患者铁代谢和炎症反应的影响。此外，还分析了HIF、铁代谢和炎症的相互作用机制，以便更好地用于临床环境，促进了对HIF-PHIs的更深入研究。
研究方法在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov网站上检索了从数据库建立到2022年7月进行的，研究HIF- PHIs或者EASs在DD-CKD患者中的随机对照试验（RCT）。
提取关键信息，包括： 第一作者姓名、发表年份、国家、临床注册号、受试者特征(平均年龄、性别、体重)、样本量、干预和对照(包括药物、剂量和给药方法)、治疗期、随访时间、报告结果、处方信息(随机化、盲法和其他偏倚)。
使用Review Manager(版本5.3.3,Cochrane Collaboration)进行统计分析。
研究结果共筛选出20篇符合条件的文献纳入meta分析，共有14737名参与者。
Meta 分析结果：
1.转铁蛋白饱和度(TSAT)水平较基线的变化(△TSAT)
DD患者中HIF-PHIs和ESAs组的TSAT变化无显著差异(MD, 0.65;95%CI，- 0.45 ~ 1.75)。（图1）
图1 不同HIF-PHIs和ESAs之间TSAT较基线变化的森林图
2.铁蛋白水平较基线的变化(△Ferritin)
19项研究(n = 3573)提供了HIF-PHIs治疗对DD-CKD患者ΔFerritin结局影响的数据。综合结果显示（图2），与ESAs组相比，HIF-PHIs组的铁蛋白变化无显著差异(SMD，−0.03;95% CI，−0.13至0.07)(图2)。不同HIF-PHIs的亚组分析结果显示 ，与ESA相比，罗沙司他显示铁蛋白水平显著降低(SMD，−0.15;95% CI， - 0.27至- 0.03)，而在其他HIF-PHIs中没有观察到差异。
图2 不同HIF-PHIs和ESAs之间铁蛋白较基线变化的森林图
3.铁水平较基线的变化(△Iron)
16项研究(n = 5551)报道了HIF-PHIs治疗对DD-CKD患者△Iron预后影响的数据。综合结果(图3)显示， 与ESAs组相比，HIF-PHIs中的铁水平显著增加(MD, 2.30;95% CI, 1.40 - 3.20 )。不同HIF-PHIs的亚组分析结果显示， 与ESA相比，HIF-PHIs中只有罗沙司他显著增加铁水平，而在其他HIF-PHIs中没有观察到差异 。
图3 不同HIF-PHIs和ESAs之间铁水平较基线变化的森林图
4.总铁结合力较基线的变化(△TIBC)
17项研究(n = 7401)报道了HIF-PHIs治疗对DD-CKD患者△TIBC结局的影响。meta分析(图4)显示， 与ESAs组相比，所有HIF-PHIs的总铁结合力水平均显著升高(SMD, 0.82;95% CI, 0.66 ~ 0.98)。
图4 不同HIF-PHIs和ESAs之间TIBC基线变化的森林图
5.转铁蛋白水平较基线的变化(△Transferrin)
5项研究(n = 908)报道了HIF-PHIs治疗对DD-CKD患者△Transferrin结局的影响。汇总结果(图5)表明， 与ESAs组相比，HIF-PHIs组的转铁蛋白水平显著升高（SMD, 0.90;95% CI, 0.74 ~ 1.05)。
图5不同HIF-PHIs和ESAs之间转铁蛋白较基线变化的森林图
6.铁调素水平较基线的变化(△Hepcidin)
18项研究(n = 10,234)报道了HIF-PHIs治疗对DD-CKD患者△Hepcidin结局的影响。汇总结果(图6)显示， 与ESAs组相比，HIF-PHIs组的铁调素显著降低(MD， - 15.06, 95%CI， - 21.96至- 8.16)。 然而， 不同HIF-PHIs的亚组分析显示，HIF-PHIs中只有罗沙司他和伐度司他的铁调素水平显著低于ESAs组(MD，- 17.95, 95%CI，- 28.96 ~ - 6.94;MD，−13.60,95%CI，−25.68 ~−1.52)。
图6 不同HIF-PHIs和ESAs之间铁调素较基线变化的森林图
7.静脉注射铁的月平均剂量
9项随机对照试验比较了静脉注射铁剂量对DD-CKD患者的影响。只有6项随机对照试验被用于荟萃分析，结果表明， 与ESAs组相比，HIF-PHIs的静脉注射铁显著降低（MD，−18.07；95%CI，−30.05至−6.09；图7） 。不同HIF-PHIs的亚组分析结果显示， 只有罗沙司他显著降低静脉注射铁的月平均剂量（MD=-28.15，[95%CI，−36.14至−20.17]，P＜0.00001）。
图7 不同HIF-PHIs和ESAs之间静脉注射铁的月平均剂量的森林图
8.对炎症的影响
10项研究比较了不同炎症基线水平下HIF-PHIs与ESs组的Hb反应和维持剂量需求。其中，7项为罗沙司他相关研究，结果表明ESAs组中CRP水平较高的患者的Hb反应低于CRP水平正常的患者，并且炎症增加了DD-CKD患者对ESAs的剂量需求。相反， 罗沙司他的维持剂量要求与基线CRP或hsCRP水平无关。 这些结果表明， 与ESA相比，罗沙司他在炎症条件下能更有效地维持DD-CKD患者的Hb水平 （表1）。
表1 HIF-PHIs与ESAs对炎症的影响
研究讨论本研究旨在研究HIF-PHIs对DD-CKD患者铁代谢和炎症反应的影响。 结果显示，HIF-PHIs在增加血清铁、转铁蛋白和TIBC以及显著降低铁调素水平方面优于ESAs，尽管转铁蛋白饱和度和铁蛋白水平没有显著差异。 此外，与ESAs相比，HIF-PHIs可以显著降低静脉注射铁的月平均剂量。
为了评估炎症状态对不同药物的影响，对文献的综合分析表明，HIF PHIs，如罗沙司他，有可能克服DD-CKD患者中存在的炎症成分对红细胞生成的治疗障碍，从而与ESAs有明显的区别。然而，这个结果对于其他HIF-PHIs，缺乏足够的临床研究数据。
研究结论与ESAs相比，HIF-PHIs显著改善了铁生物标志物水平的变化，如转铁蛋白、总铁结合力和铁调素。HIF-PHIs治疗提高了血清铁水平，并降低了静脉注射铁的月平均剂量。 这些结果表明，HIF-PHIs可以促进铁的利用，并减少静脉注射铁剂量。 此外，HIF-PHIs，如罗沙司他，能够维持红细胞生成反应，与炎症状态无关。
参考文献：Zheng Q, Zhang P, Yang H, et al. Effects of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors versus erythropoiesis-stimulating agents on iron metabolism and inflammation in patients undergoing dialysis: A systematic review and meta-analysis[J]. Heliyon, 2023,9(4):e15310.